Нобелівська премія з хімії 2024
Нобелівська премія з хімії 2024
24 жовтня 2024 року
Хіміки давно мріяли повністю зрозуміти й оволодіти хімічними інструментами життя – білками. Тепер ця мрія здійснилася. Деміс Хассабіс і Джон М. Джампер успішно використали штучний інтелект, щоб передбачити структуру майже всіх відомих білків. Девід Бейкер навчився опанувати будівельні блоки життя та створювати абсолютно нові білки. Потенціал їхніх відкриттів величезний.
Вони розкрили секрети білків за допомогою обчислень і штучного інтелекту
Як можлива бурхлива хімія життя? Відповіддю на це питання є існування білків, які можна назвати блискучими хімічними інструментами. Зазвичай вони складаються з 20 амінокислот, які можна комбінувати нескінченними способами. Використовуючи інформацію, що зберігається в ДНК як план, амінокислоти з’єднуються разом у наших клітинах, утворюючи довгі рядки.
Тоді відбувається магія білків: ланцюжок амінокислот звивається і згортається в окрему, іноді унікальну, тривимірну структуру (рис. 1). Саме ця структура забезпечує білкам їхню функцію. Деякі стають хімічними будівельними блоками, які можуть створювати м’язи, роги чи пір’я, тоді як інші можуть стати гормонами чи антитілами. Багато з них утворюють ферменти, які з вражаючою точністю керують хімічними реакціями життя. Білки, які знаходяться на поверхні клітин, також важливі та функціонують як канали зв’язку між клітиною та її оточенням.
Навряд чи можливо переоцінити потенціал хімічних будівельних блоків життя, цих 20 амінокислот. Нобелівська премія з хімії 2024 року — це розуміння й оволодіння ними на абсолютно новому рівні. Половина призу дістанеться Демісу Хассабісу та Джону Джамперу, які використали штучний інтелект, щоб успішно вирішити проблему, над якою хіміки боролися понад 50 років: передбачити тривимірну структуру білка на основі послідовності амінокислот. Це дозволило їм передбачити структуру майже всіх 200 мільйонів відомих білків. Другу половину премії отримує Девід Бейкер. Він розробив комп’ютеризовані методи для досягнення того, що багато людей вважали неможливим: створення білків, яких раніше не існувало і які, у багатьох випадках, мають абсолютно нові функції.
Нобелівська премія з хімії 2024 року відзначається двома різними відкриттями, але, як ви побачите, вони тісно пов’язані між собою. Щоб зрозуміти виклики, які подолали цьогорічні лауреати, ми повинні озирнутися на світанок сучасної біохімії.
Перші зернисті картинки білок
Хіміки з дев’ятнадцятого століття знали, що білки важливі для життєвих процесів, але до 1950-х років хімічні інструменти були достатньо точними, щоб дослідники почали досліджувати білки більш детально. Кембриджські дослідники Джон Кендрю та Макс Перуц зробили новаторське відкриття, коли наприкінці десятиліття вони успішно використали метод під назвою рентгенівська кристалографія, щоб представити перші тривимірні моделі білків. На знак визнання цього відкриття вони були нагороджені Нобелівською премією з хімії в 1962 році.
Згодом дослідники в основному використовували рентгенівську кристалографію – і часто докладаючи великих зусиль – для успішного створення зображень близько 200 000 різних білків, що заклало основу для Нобелівської премії з хімії 2024 року.
Загадка: як білок знаходить свою унікальну структуру?
Крістіан Анфінсен, американський вчений, зробив ще одне раннє відкриття. Використовуючи різноманітні хімічні прийоми, йому вдалося змусити існуючий білок розгортатися, а потім знову згортатися. Цікаве спостереження полягало в тому, що білок кожного разу приймав однакову форму. У 1961 році він дійшов висновку, що тривимірна структура білка повністю регулюється послідовністю амінокислот у білку. Це призвело до присудження йому Нобелівської премії з хімії в 1972 році.
Однак логіка Анфінсена містить парадокс, на який звернув увагу інший американець, Сайрус Левінталь у 1969 році. Він підрахував, що навіть якщо білок складається лише зі 100 амінокислот, теоретично білок може мати принаймні 1047 різних тривимірних структур. Якби ланцюг амінокислот згортався випадковим чином, знадобилося б більше часу, ніж вік Всесвіту, щоб знайти правильну структуру білка. У клітинці це займає лише кілька мілісекунд. Отже, як насправді складається ланцюжок амінокислот?
Відкриття Анфінсена та парадокс Левінталя означають, що згортання є заздалегідь визначеним процесом. І – що важливо – вся інформація про те, як згортання білка має бути присутня в послідовності амінокислот.
Кидаємо рукавичку перед великим викликом біохімії
Наведені вище висновки привели до ще одного вирішального усвідомлення: якщо хіміки знають амінокислотну послідовність білка, вони повинні мати можливість передбачити тривимірну структуру білка. Це була захоплююча ідея. Якщо їм це вдасться, їм більше не доведеться використовувати рентгенівську кристалографію і вони зможуть заощадити масу часу. Вони також зможуть створити структури для всіх білків, де рентгенівська кристалографія не застосовна.
Ці логічні висновки кинули рукавичку для того, що стало великим викликом біохімії: проблеми передбачення. Щоб сприяти швидшому розвитку цієї галузі, у 1994 році дослідники розпочали проект під назвою «Критична оцінка прогнозування структури білка» (CASP), який переріс у конкурс. Кожного другого року дослідники з усього світу отримували доступ до послідовностей амінокислот у білках, структуру яких щойно було визначено. Однак конструкції трималися в секреті від учасників. Завдання полягало в тому, щоб передбачити структуру білка на основі відомих послідовностей амінокислот.
CASP залучив багатьох дослідників, але розв'язати проблему прогнозування виявилося неймовірно складно. Відповідність між прогнозами дослідників, поданих на конкурс, і фактичними структурами майже не покращилася. Прорив відбувся лише у 2018 році, коли на поле з’явився шаховий майстер, експерт із нейронаук і піонер у галузі штучного інтелекту.
Майстер настільних ігор бере участь у Протеїновій олімпіаді
Давайте швидко поглянемо на історію Деміса Хассабіса: він почав грати в шахи у віці чотирьох років і досяг рівня майстра в 13 років. У підлітковому віці він почав кар'єру програміста та успішного розробника ігор. Він почав досліджувати штучний інтелект і взявся за нейронауку, де зробив кілька революційних відкриттів. Він використав те, що дізнався про мозок, щоб розробити кращі нейронні мережі для ШІ. У 2010 році він став співзасновником DeepMind, компанії, яка розробила майстерні моделі ШІ для популярних настільних ігор. Компанію було продано Google у 2014 році, а через два роки DeepMind привернула світову увагу, коли компанія досягла того, що багато хто тоді вважав святим Граалем ШІ: перемогла гравця-чемпіона в одній із найстаріших у світі настільних ігор Go.
Однак для Hassabis Go не була метою, це був засіб для розробки кращих моделей ШІ. Після цієї перемоги його команда була готова вирішувати важливіші для людства проблеми, тому у 2018 році він зареєструвався на тринадцятий конкурс CASP.
Несподівана перемога моделі ШІ Деміса Хассабіса
У попередні роки білкові структури, які дослідники передбачали для CASP, досягали точності в 40 відсотків, у кращому випадку. Завдяки своїй моделі штучного інтелекту AlphaFold команда Hassabis досягла майже 60 відсотків. Вони перемогли, і чудовий результат багатьох здивував – це був неочікуваний прогрес, але рішення все одно недостатньо. Для успіху передбачення повинно було мати точність 90 відсотків у порівнянні з цільовою структурою.
Хассабіс і його команда продовжували розробляти AlphaFold, але, хоч би як старалися, алгоритм так і не працював повністю. Важка правда полягала в тому, що вони зайшли в глухий кут. Команда була втомлена, але один відносно новий співробітник мав вирішальні ідеї щодо того, як можна покращити модель ШІ: Джон Джампер.
Джон Джампер бере рукавицю великого виклику біохімії
Захоплення Всесвітом Джона Джампера спонукало його почати вивчати фізику та математику. Однак у 2008 році, коли він почав працювати в компанії, яка використовувала суперкомп’ютери для моделювання білків та їх динаміки, він зрозумів, що знання фізики можуть допомогти вирішити медичні проблеми.
Цей нещодавно набутий інтерес до білків Джампер захопив із собою, коли у 2011 році розпочав докторську дисертацію з теоретичної фізики. Щоб заощадити потужність комп’ютера – чого не вистачало в університеті – він почав розробляти простіші та геніальніші методи моделювання динаміки білка. Незабаром він також підхопив рукавицю великого виклику біохімії. У 2017 році він нещодавно отримав докторський ступінь, коли почув чутки про те, що Google DeepMind у великій таємниці почав передбачати структури білків. Він надіслав їм заяву про роботу. Його досвід симуляції протеїну означав, що у нього були креативні ідеї про те, як покращити AlphaFold, тому після того, як команда почала топтати воду, його підвищили. Джампер і Хассабіс спільно керували роботою, яка фундаментально реформувала модель ШІ.
Приголомшливі результати завдяки оновленій моделі ШІ
Нова версія – AlphaFold2 – була забарвлена знаннями Джампера про білки. Команда також почала використовувати інновацію, яка лежить в основі нещодавнього величезного прориву в галузі штучного інтелекту: нейронні мережі під назвою трансформатори. Вони можуть знаходити шаблони у величезних обсягах даних більш гнучким способом, ніж раніше, і ефективно визначати, на чому слід зосередитися для досягнення конкретної мети.
Команда навчила AlphaFold2 на великій кількості інформації в базах даних про всі відомі білкові структури та послідовності амінокислот (рис. 2), і нова архітектура штучного інтелекту почала давати хороші результати до чотирнадцятого конкурсу CASP.
У 2020 році, коли організатори CASP оцінили результати, вони зрозуміли, що 50-річний виклик біохімії закінчився. У більшості випадків AlphaFold2 працював майже так само добре, як рентгенівська кристалографія, що було вражаючим. Коли один із засновників CASP, Джон Моулт, завершив конкурс 4 грудня 2020 року, він запитав – що тепер?
Ми ще повернемося до цього. Тепер ми повернемося назад у часі та висвітлимо ще одного учасника CASP. Давайте представимо іншу половину Нобелівської премії з хімії 2024 року, яка стосується мистецтва створення нових білків з нуля.
Підручник про клітину змушує Девіда Бейкера змінити напрямок
Коли Девід Бейкер почав навчатися в Гарвардському університеті, він обрав філософію та соціальні науки. Однак під час курсу еволюційної біології він натрапив на перше видання тепер уже класичного підручника «Молекулярна біологія клітини». Це змусило його змінити напрямок життя. Він почав досліджувати клітинну біологію і згодом захопився білковими структурами. Коли в 1993 році він почав працювати керівником групи в Університеті Вашингтона в Сіетлі, він прийняв великий виклик біохімії. Використовуючи розумні експерименти, він почав досліджувати, як згортаються білки. Це дало йому знання, які він взяв із собою, коли наприкінці 1990-х років почав розробляти комп’ютерне програмне забезпечення, яке могло передбачати структури білків: Rosetta.
Бейкер дебютував на змаганнях CASP у 1998 році, використовуючи Rosetta, і, порівняно з іншими учасниками, він справився дуже добре. Цей успіх призвів до нової ідеї — команда Девіда Бейкера могла б використовувати програмне забезпечення навпаки. Замість того, щоб вводити амінокислотні послідовності в Rosetta та отримувати білкові структури, вони повинні мати можливість вводити бажану білкову структуру та отримувати пропозиції щодо його амінокислотної послідовності, що дозволить їм створювати абсолютно нові білки.
Бейкер стає білковим конструктором
Сфера білкового дизайну, де дослідники створюють індивідуальні білки з новими функціями, почала розвиватися наприкінці 1990-х років. У багатьох випадках дослідники змінювали існуючі білки, щоб вони могли розщеплювати небезпечні речовини або функціонувати як інструменти в хімічній промисловості.
Однак асортимент природних білків обмежений. Щоб збільшити потенціал для отримання білків із абсолютно новими функціями, дослідницька група Бейкера хотіла створити їх з нуля. Як сказав Бейкер: «Якщо ви хочете побудувати літак, ви не починаєте з модифікації птаха; натомість ви розумієте перші принципи аеродинаміки та будуєте літальні машини на основі цих принципів».
Унікальний протеїн побачив світ
Поле, в якому конструюються абсолютно нові білки, називається дизайном de novo. Дослідницька група намалювала білок із абсолютно новою структурою, а потім попросила Розетту обчислити, який тип амінокислотної послідовності може призвести до бажаного білка. Для цього Розетта провела пошук у базі даних усіх відомих білкових структур і шукала короткі фрагменти білків, які мали схожість із бажаною структурою. Використовуючи фундаментальні знання про енергетичний ландшафт білків, Розетта потім оптимізувала ці фрагменти та запропонувала послідовність амінокислот.
Щоб дослідити, наскільки успішним було програмне забезпечення, дослідницька група Бейкера представила ген для запропонованої послідовності амінокислот у бактеріях, які виробляли бажаний білок. Потім вони визначили структуру білка за допомогою рентгенівської кристалографії.
Виявилося, що Розетта дійсно може конструювати білки. Білок, який дослідники розробили, Top7, мав майже точну структуру, яку вони спроектували.
Вражаючі творіння з лабораторії Бейкера
Top7 став блискавкою серед ясного неба для дослідників, які працювали над білковим дизайном. Ті, хто раніше створював білки de novo, змогли лише імітувати існуючі структури. Унікальної структури Top7 не існувало в природі. Крім того, з його 93 амінокислотами білок був більшим, ніж будь-який раніше вироблений за допомогою дизайну de novo.
Бейкер опублікував своє відкриття в 2003 році. Це був перший крок у чомусь, що можна описати лише як надзвичайний розвиток; деякі з багатьох вражаючих білків, створених у лабораторії Бейкера, можна побачити на малюнку 4. Він також випустив код для Rosetta, тому світове дослідницьке співтовариство продовжувало розробляти програмне забезпечення, знаходячи нові сфери застосування.
Настав час зв’язати кінці з Нобелівською премією з хімії 2024. Що тепер?
Робота, яка раніше тривала роками, тепер займає лише кілька хвилин
Коли Деміс Хассабіс і Джон Джампер підтвердили, що AlphaFold2 дійсно працює, вони розрахували структуру всіх людських білків. Потім вони передбачили структуру практично всіх 200 мільйонів білків, які дослідники наразі виявили під час картографування організмів Землі.
Google DeepMind також зробив код для AlphaFold2 загальнодоступним, і кожен може отримати до нього доступ. Модель ШІ стала золотою жилою для дослідників. До жовтня 2024 року AlphaFold2 використовували понад два мільйони людей із 190 країн. Раніше для отримання білкової структури часто потрібні були роки, якщо вона взагалі була отримана. Тепер це можна зробити за кілька хвилин. Модель штучного інтелекту не ідеальна, але вона оцінює правильність створеної нею структури, тому дослідники знають, наскільки надійним є прогноз. На малюнку 5 показано кілька із багатьох прикладів того, як AlphaFold2 допомагає дослідникам.
Після конкурсу CASP 2020 року, коли Девід Бейкер усвідомив потенціал моделей штучного інтелекту на основі трансформаторів, він додав одну до Rosetta, що також полегшило розробку білків de novo. Останніми роками в лабораторії Бейкера один за одним з’являлися неймовірні білкові творіння (рис. 4).
Запаморочливий розвиток на благо людства
Дивовижна універсальність білків як хімічних інструментів відображається у величезній різноманітності життя. Те, що тепер ми можемо так легко візуалізувати структуру цих маленьких молекулярних машин, вражає; це дозволяє нам краще зрозуміти, як функціонує життя, зокрема чому розвиваються деякі хвороби, як виникає стійкість до антибіотиків або чому деякі мікроби можуть розкладати пластик.
Здатність створювати білки, наповнені новими функціями, настільки ж вражаюча. Це може призвести до появи нових наноматеріалів, цільових фармацевтичних препаратів, швидшої розробки вакцин, мінімальної кількості сенсорів і більш екологічної хімічної промисловості – це лише кілька застосувань, які принесуть найбільшу користь людству.
Подальше читання
Додаткову інформацію про цьогорічні премії, включно з науковою довідкою англійською мовою, можна знайти на веб-сайті Шведської королівської академії наук www.kva.se та www.nobelprize.org, де можна переглянути відео з прес-конференцій. , Нобелівські лекції тощо. Інформація про виставки та заходи, пов’язані з Нобелівськими преміями та Премією з економічних наук, доступна на сайті www.nobelprizemuseum.se.
