Джеймс П. Еллісон і Тасуку Хонджо відкриття терапії раку шляхом пригнічення негативної імунної регуляції
Джеймс П. Еллісон і Тасуку Хонджо відкриття терапії раку шляхом пригнічення негативної імунної регуляції
13 травня 2024, 7:00
Рак щороку вбиває мільйони людей і є однією з найбільших проблем для здоров’я людства. Стимулюючи вроджену здатність нашої імунної системи атакувати пухлинні клітини, цьогорічні Нобелівські лауреати запровадили абсолютно новий принцип лікування раку.
Джеймс П. Еллісон вивчав відомий білок, який гальмує імунну систему. Він усвідомив потенціал відпускання гальм і тим самим звільнення наших імунних клітин для атаки пухлин. Потім він розвинув цю концепцію в абсолютно новий підхід до лікування пацієнтів.
Паралельно Тасуку Хонджо виявив білок на імунних клітинах і після ретельного дослідження його функції зрештою виявив, що він також діє як гальмо, але з іншим механізмом дії. Терапія, заснована на його відкритті, виявилася разюче ефективною в боротьбі з раком.
Еллісон і Хонджо показали, як різні стратегії гальмування імунної системи можна використовувати в лікуванні раку. Фундаментальні відкриття двох лауреатів є віхою в нашій боротьбі з раком.
Чи може наш імунний захист бути задіяний для лікування раку?
Рак включає багато різних захворювань, усі з яких характеризуються неконтрольованою проліферацією аномальних клітин зі здатністю поширюватися на здорові органи та тканини. Для лікування раку доступна низка терапевтичних підходів, включаючи хірургічне втручання, радіацію та інші стратегії, деякі з яких були нагороджені попередніми Нобелівськими преміями. До них належать методи гормонального лікування раку простати ( Huggins , 1966), хіміотерапія ( Elion and Hitchings , 1988) і трансплантація кісткового мозку при лейкемії ( Thomas , 1990). Проте прогресуючу стадію раку залишається надзвичайно важкою для лікування, і нові терапевтичні стратегії вкрай необхідні.
Наприкінці 19 століття та на початку 20 століття з'явилася концепція, згідно з якою стратегією атаки на пухлинні клітини може бути активація імунної системи. Були зроблені спроби інфікувати пацієнтів бактеріями для активації захисту. Ці зусилля дали лише помірний ефект, але варіант цієї стратегії сьогодні використовується при лікуванні раку сечового міхура. Зрозуміли, що потрібно більше знань. Багато вчених займалися інтенсивними фундаментальними дослідженнями та розкрили фундаментальні механізми, що регулюють імунітет, а також показали, як імунна система може розпізнавати ракові клітини. Незважаючи на значний науковий прогрес, спроби розробити узагальнені нові стратегії проти раку виявилися складними.
Прискорювачі та гальмівники в нашій імунній системі
Фундаментальною властивістю нашої імунної системи є здатність відрізняти «своє» від «не-своє», щоб бактерії, віруси та інші небезпеки, що вторглися, могли бути атаковані та усунені. Т-клітини, тип лейкоцитів, є ключовими гравцями в цьому захисті. Показано, що Т-клітини мають рецептори, які зв’язуються зі структурами, визнаними невласними, і такі взаємодії спонукають імунну систему до захисту. Але додаткові білки, що діють як Т-клітинні прискорювачі, також необхідні для запуску повномасштабної імунної відповіді (див. Малюнок). Багато вчених зробили внесок у це важливе фундаментальне дослідження та ідентифікували інші білки, які гальмують Т-клітини, пригнічуючи імунну активацію. Цей складний баланс між акселераторами та гальмами необхідний для жорсткого контролю. Це забезпечує достатню активність імунної системи в атаці на чужорідні мікроорганізми, уникаючи при цьому надмірної активації, яка може призвести до аутоімунного руйнування здорових клітин і тканин.
Новий принцип імунної терапії
У 1990-х роках у своїй лабораторії Каліфорнійського університету в Берклі Джеймс П. Еллісон вивчав Т-клітинний білок CTLA-4. Він був одним із кількох вчених, які зробили спостереження, що CTLA-4 діє як гальмо для Т-клітин. Інші дослідницькі групи використовували механізм як мішень для лікування аутоімунних захворювань. Але Еллісон мала зовсім іншу ідею. Він уже розробив антитіло, яке може зв’язуватися з CTLA-4 і блокувати його функцію (див. малюнок). Тепер він вирішив дослідити, чи може блокада CTLA-4 вимкнути гальмо Т-клітин і звільнити імунну систему для атаки ракових клітин. Еллісон і його колеги провели перший експеримент наприкінці 1994 року, і через хвилювання його негайно повторили під час різдвяних канікул. Результати були вражаючими. Хворих на рак мишей вдалося вилікувати шляхом лікування антитілами, які пригнічують і розблокують протипухлинну активність Т-клітин. Незважаючи на невеликий інтерес з боку фармацевтичної промисловості, Еллісон продовжував свої інтенсивні зусилля, щоб розвинути стратегію в терапію для людей. Невдовзі кілька груп отримали багатообіцяючі результати, і в 2010 році важливе клінічне дослідження показало вражаючий ефект у пацієнтів із пізньою формою меланоми, різновидом раку шкіри. У кількох пацієнтів ознаки залишкового раку зникли. Таких чудових результатів ніколи раніше не спостерігали в цій групі пацієнтів.
Малюнок: Верхній ліворуч: активація Т-клітин вимагає, щоб Т-клітинний рецептор зв’язувався зі структурами на інших імунних клітинах, визнаних «невласними». Білок, що функціонує як прискорювач Т-клітин, також необхідний для активації Т-клітин. CTLA-4 функціонує як гальмо Т-клітин, що пригнічує функцію прискорювача. Внизу зліва: антитіла (зелені) проти CTLA-4 блокують функцію гальма, що призводить до активації Т-клітин і атаки на ракові клітини. Праворуч угорі: PD-1 — ще одне гальмівне Т-клітинне, яке пригнічує активацію Т-клітин. Внизу праворуч: антитіла проти PD-1 пригнічують функцію гальма, що призводить до активації Т-клітин і високоефективної атаки на ракові клітини.
Відкриття PD-1 і його значення для лікування раку
У 1992 році, за кілька років до відкриття Еллісона, Тасуку Хонджо відкрив PD-1, ще один білок, який експресується на поверхні Т-клітин. Сповнений рішучості розгадати його роль, він прискіпливо досліджував його функцію в серії елегантних експериментів, які проводилися протягом багатьох років у його лабораторії в Університеті Кіото. Результати показали, що PD-1, подібно до CTLA-4, функціонує як гальмо Т-клітин, але діє за іншим механізмом (див. Малюнок). Експерименти на тваринах показали, що блокада PD-1 є багатообіцяючою стратегією боротьби з раком, як продемонстрували Хондзьо та інші групи. Це відкрило шлях до використання PD-1 як мішені для лікування пацієнтів. Відбувся клінічний розвиток, і в 2012 році ключове дослідження продемонструвало чітку ефективність у лікуванні пацієнтів з різними типами раку. Результати були драматичними, що призвело до тривалої ремісії та можливого одужання у кількох пацієнтів із метастатичним раком, станом, який раніше вважався практично невиліковним.
Імунна контрольна терапія раку сьогодні та в майбутньому
Після початкових досліджень, що показали ефекти блокади CTLA-4 і PD-1, клінічний розвиток був драматичним. Тепер ми знаємо, що лікування, яке часто називають «терапією імунних контрольних точок», докорінно змінило результати для певних груп пацієнтів із прогресуючим раком. Подібно до інших методів лікування раку, спостерігаються побічні ефекти, які можуть бути серйозними та навіть загрожувати життю. Вони спричинені надмірною імунною реакцією, що призводить до аутоімунних реакцій, але зазвичай ними можна керувати. Тривають інтенсивні дослідження, зосереджені на з’ясуванні механізмів дії з метою вдосконалення терапії та зменшення побічних ефектів.
З двох стратегій лікування контрольна терапія проти PD-1 виявилася більш ефективною, і позитивні результати спостерігаються при кількох типах раку, включаючи рак легенів, рак нирок, лімфому та меланому. Нові клінічні дослідження показують, що комбінована терапія, націлена як на CTLA-4, так і на PD-1, може бути навіть більш ефективною, як це було продемонстровано у пацієнтів з меланомою. Таким чином, Еллісон і Хонджо надихнули спроби поєднати різні стратегії, щоб зняти гальма імунної системи з метою ще ефективнішого знищення пухлинних клітин. Зараз проводиться велика кількість випробувань контрольно-пропускної терапії проти більшості типів раку, і нові білки контрольно-пропускної точки тестуються як мішені.
Понад 100 років вчені намагалися залучити імунну систему до боротьби з раком. До основоположних відкриттів двох лауреатів прогрес у клінічних розробках був скромним. Терапія контрольних точок зробила революцію в лікуванні раку та докорінно змінила наше уявлення про лікування раку.
