Перспективи застосування токсинів зміїної отрути для лікування нейродегенеративних захворювань та знеболення. Частина 2.
Ішемія мозку
Ішемія – це результат недостатнього кровопостачання тканин через обструкцію артеріального кровотоку (Kalogeris et al., 2012). Основним наслідком ішемії мозку є зменшення вмісту енергетичних субстратів, зокрема глюкози та кисню. Синтез АТФ шляхом гліколізу та окисного фосфорилювання сповільнюється або навіть припиняється, призводячи до швидкого зниження рівня АТФ у клітинах. До того ж, коли дихання гальмується, але гліколіз триває, накопичення протонів і лактату спричиняє швидке підкислення внутрішньоклітинного вмісту. Усе це викликає стійке підвищення позаклітинної концентрації глутамату, а каскад подій завершується значним зростанням внутрішньоклітинного вмісту Ca2+ у нейронах і астроцитах, що зумовлює загибель нейронів (de Souza et al., 2018).
Ефективність лікування ішемії, що полягає у застосуванні тромболітичних засобів та препаратів, які зменшують уразливість тканини мозку, все ще далека від задовільної, переважно через обмежене терапевтичне вікно та можливі внутрішньочерепні крововиливи. Тому пошук ефективних ліків є першочерговим завданням.
Деякі компоненти тваринних отрут здатні знижувати ішемічне ураження. Так, отрути звичайної та бразильської списоголової змії містять серинові протеази, здатні стимулювати ангіогенез через активацію сигнального шляху PI3K/AKT. Це захищає від церебральної ішемії/реперфузії, зменшує патологічні зміни в мозку та інгібує апоптоз нейронів, підвищуючи експресію білків FAK, p-FAK, Bcl 2 та знижуючи експресію каспази 3 (див. таблицю) (Lu et al., 2016).
Застосування компонентів зміїної отрути для знеболення та лікування нейрозапалення
Різні отрути діють на нервову систему хребетних на пре- та постсинаптичному рівнях (рисунок). Вивчення механізмів дії цих токсинів є ключовим для розуміння природи болю та нейронної сигналізації, а також надає потенційні можливості для їх застосування у медицині (Trim, 2013).
Рисунок. Схематичне зображення пре- та постсинаптичних сайтів зв’язування нейротоксинів тваринного походження, зокрема виділених зі зміїної отрути (Адаптовано за N.R. Casewell et al., 2013)
Кобратоксин – α-нейротоксин із довгим ланцюгом у складі отрути таїландської кобри (Naja spp.), здавна використовували для знеболювання. Отрута аспідових змій містить складні нейротоксини, які насамперед блокують нікотинові ацетилхолінові рецептори, результатом чого є атонічний параліч. Такий ефект пов’язаний із потенційною терапевтичною користю при болю і низці неврологічних захворювань (Hurst et al., 2013). Також отрути багатьох аспідових і деяких гримучих змій чинять знеболювальну дію через опіоїдні та неопіоїдні механізми (dos Santos et al., 2012).
Крототоксин, токсин фосфоліпази А2 отрути гримучої змії Crotalus durissus terrificus, використовують як протипухлинний засіб, що сприяє зменшенню споживання анальгетиків за рахунок неопіоїдного механізму дії (Nogueira-Neto et al., 2012). На додаток, виявлено знеболювальну активність так званих трипальцевих токсинів отрути чорної мамби (Dendroaspis polylepis). Ці токсини зв’язуються з гомомерними кислоточутливими іонними (ASIC)1a і гетеромерними каналами, що містять ASIC1a, чинять центральну анальгетичну і периферичну дію через гетеромери ASIC1a/ASIC2a та ASIC1a/1b відповідно (Diochot et al., 2012).
У медичній практиці препарати на основі отрут використовують як засоби, що сприяють болезаспокійливому та протизапальному ефектам. Широке застосування вони отримали і в лікуванні застарілих форм радикуліту, ішіасу, ревматизму, а також при артриті, невралгіях, поліартритах, міозитах (Конопльова, 2012).
У разі місцевого застосування отрута сприяє збільшенню еластичності тканин. Вона чинить такі позитивні ефекти, як (Хабрієв та співавт., 2016):
- кератолітичний;
- анальгетичний;
- протизапальний;
- протинабряковий;
- місцевоподразнювальний.
Засоби, що містять складні суміші органічних і неорганічних речовин, зокрема мазі, до складу яких входять отрути деяких видів змій, використовують для лікування запальних захворювань суглобів, невралгій, радикулітів, люмбаго, запалення периферичних нервів (Шишкова, 2018; Громова, Цурко, 2020). Подразнення чутливих рецепторів шкіри і подальше всмоктування таких речовин, як гістамін, ферменти й органічні кислоти, сприяє розширенню судин, поліпшенню трофіки тканин та знеболювальному ефекту препаратів. Різноманітні механізми дії та наявність багатокомпонентної основи таких мазей роблять їх цікавими для проведення клінічних досліджень з метою детального вивчення ефективності та подальшого впровадження в клінічну практику.
До засобів локальної терапії належить мазь Випросал В® (с»), яка містить зміїну отруту. Інгредієнти мазі саліцилова кислота (1%), камфора (3%) і скипидар (3%) здавна успішно використовують у препаратах місцевої дії. Cкипидар чинить подразливий ефект, камфора діє на шкірні рецептори як легкий болезаспокійливий і протисвербіжний засіб, стимулює нервові закінчення та зменшує інтенсивність болю (Reynolds, 1995).
Проте основним компонентом мазі є отрута гадюки звичайної (Viperae berus), що являє собою складну суміш білків, багато з яких мають ферментативну дію. Отрута містить протеолітичні ферменти, такі як тромбін, фосфатаза, фосфодіе¬стераза, оксидаза L-амінокислот тощо. При нанесенні у невеликих концентраціях на не¬ушкоджену шкіру отрута не чинить системних ефектів, оскільки білки у її складі не проникають всередину. При місцевому застосуванні отрута діє як подразнювальний компонент.
Мазь Випросал В® є сумішшю контрподразнювальних складових, проте містить їх у невеликих концентраціях, не призводячи до надмірного подразнення шкіри. При нанесенні на шкіру контрподразники стимулюють місцеву запальну реакцію, і цей парадоксальний ефект сприяє зменшенню болю в ділянці під поверхнею шкіри (Green, 1991).
Окрім того, мазь Випросал В® містить парафін, вазелін, гліцерин, емульгатор, ізотонічний сольовий розчин і очищену воду. Така основа мазі забезпечує поступове вивільнення активних компонентів та їх тривалу дію безпосередньо в патологічному вогнищі.
Про стійку клінічну ефективність мазі Випросал В® свідчать наявні результати досліджень. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому випробуванні за участю 92 амбулаторних пацієнтів віком 18 70 років з остеоартрозом, болем у попереку, невралгією та захворюваннями м’яких тканин (як-то тендиніти, міозити, бурсити) вплив даного засобу аналізували за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ). Полегшення болю було достовірно суттєвішим у групі Випросалу В порівняно із плацебо: зміна показників за ВАШ становила -27,9±2,62 і -19,6±2,91 бала відповідно (p=0,038). Поліпшення оцінок спонтанного болю та болю під час руху також було більш значущим у групі Випросалу В (Бадокін, 2011).
У рандомізованому відкритому порівняльному дослідженні із залученням 25 хворих на дегенеративно-дистрофічні захворювання суглобів і хребта, що супроводжувалися больовим синдромом (вік – від 18 до 74 років), застосування мазі Випросал В® сприяло значущому полегшенню болю за ВАШ на 51,87% (p<0,05). Бальні оцінки спонтанного болю та болю під час руху чи при пальпації теж достовірно зменшилися: з 2,5±0,22 до 1,3±0,26 бала і з 3,3±0,33 до 1,6±0,48 бала відповідно (p<0,05) (Шмирьова, 2014).
Окрім того, під наглядом перебували 90 амбулаторних пацієнтів із неспецифічним болем у нижній частині спини легкого/помірного ступеня, розподілених на три групи по 30 осіб у кожній (Пономарьов, Аркінд, 2014):
- основна група отримувала традиційні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та локально мазь Випросал В®;
- перша група порівняння – лише НПЗП;
- друга група порівняння – лише мазь Випросал В®.
Аналіз результатів показав, що в усіх групах хворих у процесі лікування спостерігався регрес больового синдрому, але до 7-го дня терапії залишковий біль був найменш вираженим у пацієнтів основної групи.
У клінічному дослідженні за участю 120 пацієнтів із ранніми стадіями остеоартрозу колінного суглоба застосування мазі Випросал В® у комплексному лікуванні сприяло максимальному знеболювальному ефекту та стійкому зниженню активності запального процесу (Вирва та співавт., 2014).
Висновки
Компоненти зміїних отрут є перспективними природними джерелами для розробки нових препаратів, які мають потенціал для зменшення або навіть інгібування прогресування нейродегенеративних процесів. Засоби локальної дії з додаванням зміїної отрути чинять знеболювальний ефект на додачу до стійкого зниження активності запального процесу.
